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      文獻解讀 | 外泌體lnc-Sox2ot促進腫瘤組織上皮間充質的形成和參與調節腫瘤源性間充質干細胞表型多樣性的特點

      2018-06-21

      胰腺導管腺癌細胞分泌的外泌體lnc-Sox2ot充當內源競爭性RNA-ceRNA,促進腫瘤組織上皮間充質(EMT)的形成和參與調節腫瘤源性間充質干細胞表型多樣性的特點

      Tumor-derived exosomal lnc-Sox2ot promotes EMT and stemness by acting as a ceRNA in pancreatic ductal adenocarcinoma

      研究背景:外泌體中攜帶著各種小分子蛋白,小RNA,DNA碎片等物質,廣泛參與機體內環境中細胞與組織間或細胞與細胞間的信息交流。因而,外泌體在腫瘤微環境中的信息交流過程中發揮了不可忽視地作用。因而,本研究發現PDAC腫瘤細胞分泌的外泌體一方面可以隨血液運行進入血液循環系統定植在血運豐富的組織如肝臟等部位,另一方面可以在腫瘤源性間充質干細胞和腫瘤細胞間進行信息交流,調節腫瘤細胞內參與EMT形成的相關信號分子的改變及誘導腫瘤源性間充質干細胞表型的改變,使腫瘤組織內的上皮細胞具有間充質細胞的生物學特點,能夠更強的降解細胞外基質及更易于發生侵襲和轉移。


      本研究作者首先通過PDAC細胞系鑒定出了外泌體lnc-Sox2ot等一系列LncRNA外泌體,同時,結合臨床血樣分析,發現外泌體Lnc-Sox2ot和AK296146是腫瘤細胞分泌最多的兩個外泌體;于是,通過將患者臨床參數與外泌體Lnc-Sox2ot的表達水平進行COX回歸分析和Kaplan-Meier生存分析,發現外泌體Lnc-Sox2ot的表達水平與患者的腫瘤分期TNM成正相關性,而與生存期(OS)成負相關性;


      其次,通過PDAC的細胞系體外實驗發現外泌體Lnc-Sox2ot可調節Sox2的表達水平,而促使EMT的形成使腫瘤細胞易于發生侵襲和轉移及調控腫瘤源性間充質干細胞多樣性,然而,通過生信分析發現Lnc-Sox2ot和Sox2具有一段與miR-200s同源結合的區域,因而,體外實驗分析了Sox2調節 EMT的形成及調控腫瘤源性間充質干細胞多樣性的特點,同時,結合FISH、熒光素酶、CO-IP和親和純化等一系列體外實驗發現Lnc-Sox2ot是一個內源競爭性RNA(ceRNA)來結合miR-200c發揮調節SOX2基因的表達,誘導腫瘤細胞上皮間充質(EMT)的形成而促使腫瘤細胞易于發生轉移和侵襲及參與調節腫瘤源性間充質干細胞表型多樣性,且這一效應在體外動物模型實驗中得到了驗證。


      最后,通過比較PDAC病人手術切除前后血樣中外泌體Lnc-Sox2ot的表達水平變化,確證了外泌體Lnc-Sox2ot是一個判斷PDAC病人預后的潛在表型標志物。



      研究方法與結果

      1

      細胞系樣品與臨床標本篩選并驗證靶外泌體LncRNA


      作者首先通過對胰腺導管腺癌細胞株Hs766T和Hs766T-L2的上清分離外泌體,再用 Arraystar Human LncRNA Microarrays V3.0進行微序列分析,得到外泌體中表達的LncRNA,然后通過篩選標準選出30個LncRNA,結果得出只有10個LncRNA在Hs766T-L2中高表達,再對這10個LncRNA進行PCR驗證,得到6個目標LncRNA,再結合臨床血樣進行外泌體鑒定和分析外泌體RNA的表達量,結果篩選出2個表達量最明顯的外泌體LncRNA Sox2ot和AK296146。


      接著,結合患者臨床信息參數與患者血樣中此兩個靶外泌體表達量的高低進行COX回歸分析和Kaplan-mieier生存曲線分析及單變量和多變量生存分析,結果發現外泌體Sox2ot與患者臨床的TNM分期有明顯正相關性(P=0.014)且外泌體Sox2ot的高表達與患者的生存期成負相關性,說明高表達的外泌體Sox2ot是患者臨床生存預后的一個獨立危險因素,由此推斷,外泌體Sox2ot是胰腺癌患者診斷和預后評估的一個典型標志物。




      2

      體外實驗探究Hs766T-L2, Hs766T細胞系中分離的外泌體的致瘤性特點


      作者通過PDAC細胞系Hs766T-L2, Hs766T和BxPC-3的體外實驗,發現細胞系Hs766T-L2和Hs766T分泌的外泌體與細胞系BxPC-3分泌的外泌體比較具有更強的誘導腫瘤細胞發生侵襲和遷移的能力,且這一特點在將分離的外泌體混入腫瘤細胞中后,一起接種于裸鼠模型中得到了驗證,同時,進一步通過電鏡TEM和WB實驗鑒定了此類細胞系分泌的外泌體的大小和表型特征,因而,上述實驗的結果充分說明了Hs766T-L2, Hs766T細胞系分離的外泌體有更強的致瘤性。


      3

      通過PDAC細胞系探究了外泌體Sox2ot促進EMT形成和參與調節腫瘤源性間充質干細胞的多樣性


      作者通過對PDAC的不同細胞系HPDE、Hs766T-L2、Hs766T、BxPC-3和Capan-1進行分析,發現外泌體Sox2ot在其中都會有表達;然后,構建了一個過表達的Sox2ot慢病毒質粒和低、中、高濃度的siRNA質粒,接種于細胞系BxPC-3中,RT-PCR實驗驗證了Sox2ot的mRNA的相對表達量;再在細胞系Hs766T、BxPC-3和Capan-1中,用WB實驗發現轉染過表達Sox2ot質粒的Hs766T細胞系中E-cadherin的表達量下降,N-cadherin和 vimentin的表達量則增加,而在轉染si-Sox2ot質粒的Hs766T細胞系中EMT標志物的表達量則相反。


      同時,在腫瘤上皮或間葉細胞源性的細胞系BxPC-3和Capan-1中,進行WB實驗也確證了此EMT標志物的表達水平變化特點。同時,在Hs766T細胞系中,通過免疫熒光實驗觀察并分析了EMT的特點,并且TEM觀察了外泌體的大小、粒徑表征特點。


      最后,通過免疫印跡試驗發現轉染過表達質粒Sox2ot的Hs766T細胞系組別中,腫瘤源性間充質干細胞表面標志物:CD133,CD44,ALDH1和Nanog的表達量都上調。


      4

      結合生信分析發現外泌體Sox2ot調節的靶基因是Sox2,因而,探究外泌體Sox2ot調節Sox2的表達來誘導EMT的形成和調節腫瘤源性間充質干細胞多樣性的特點:


      首先在Hs766T-L2細胞系中,通過分別轉染過表達Sox2ot質粒和si-Sox2ot質粒,WB和RT-PCR實驗驗證發現細胞系中轉染過表達Sox2ot后可以上調Sox2基因的表達,而細胞系中轉染si-Sox2ot質粒后,則可下調Sox2基因的表達,且這一結果在細胞系BxPC-3中得到了驗證;


      然而,有文獻報道Sox2可以促進EMT的形成,因而,展開探究Sox2誘導EMT的形成和調節腫瘤源性間充質干細胞多樣性的特點:


      通過構建過表達Sox2ot質粒(ov-Sox2ot質粒)和si-Sox2ot質粒于細胞系Hs766T中,WB結果發現細胞系中轉染ov-Sox2ot質粒后,N-cadherin和 vimentin的表達量增加,而細胞系中轉染了si-Sox2ot質粒后,E-cadherin的表達量則增加;同樣地,在轉染ov-Sox2ot質粒的腫瘤源性間充質干細胞Hs766T中,發現其表面標志物表達量也上調。


      由此推斷,Sox2ot和Sox2都能調節EMT的形成和腫瘤源性間充質干細胞的多樣性,且外泌體Sox2ot能促進Sox2的表達,因而,推測外泌體Sox2ot是否通過調節Sox2基因的表達來誘導EMT的形成和調節腫瘤源性間充質干細胞的多樣性。


      于是,通過免疫印跡實驗,發現在Hs766T細胞系中,轉染ov-Sox2ot質粒后,N-cadherin和 vimentin的表達量上調,而E-cadherin的表達量則下調,且這一特點可以被si-Sox2質粒阻抑,而在細胞系BxPC-3和Capan-1中轉染過表達Sox2(ov-sox2),則減弱了si-Sox2ot對N-cadherin和 vimentin表達量的抑制,同樣地,在腫瘤源性間充質干細胞Hs766T中,轉染ov-Sox2ot質粒后,可以促進其表型標志物CD133,CD44,ALDH1和Nanog的表達,且這一特點可以被si-Sox2阻抑。


      5

      Sox2ot作為內源競爭性ceRNA來結合miR-200c而發揮調節Sox2表達的特點


      通過FISH實驗發現LncRNA Sox2ot的轉錄子在細胞質中的量多于細胞核,通過生信分析工具Miranda,尋找到Sox2ot和Sox2相關聯的14個miRNA,通過RT-PCR實驗在細胞系Hs766T-L2中進行了驗證,發現miR-200c在轉染過表達的Sox2ot質粒組中下調,而在轉染si-Sox2ot質粒組中,miR-200c的表達量則上調,由此推斷miR-200c是研究的靶miRNA,同時,通過生信分析發現Sox2ot包含一段miR-200的3’UTR互補序列。


      于是,構建并轉染miR-200c過表達質粒于細胞系BxPC-3中,通過WB實驗發現miR-200c可以調節Sox2的表達量,因而,為了確認Sox2ot是否作為內源競爭性ceRNA來結合miR-200,分別構建了psiCHECK2-Sox2ot +miR-200c質粒,psiCHECK2-Sox2ot mut + miR-200c質粒,psiCHECK2-Sox2ot mut+ miR-23a質粒轉染于Hs766T細胞中,結果顯示psiCHECK2-Sox2ot +miR-200c質粒成劑量正相關性抑制Rluc的表達量,并且,通過免疫共沉淀(CO-IP)實驗發現Sox2ot存在于Ago包含的miRNPs中,再通過構建Sox2ot-s1質粒和mut Sox2ot-s1質粒轉染于細胞系Hs766T中,運用交聯親和純化層析分析,發現Sox2ot與miR-200c可以相互作用,且 RT-PCR實驗分析了Sox2ot表達量,由此確證了S1 aptamer 成功地與Sox2ot結合了。


      同樣地,在細胞系Hs766T中,分別轉染Sox2ot-s1質粒和mut Sox2ot-s1質粒于其中,RT-PCR分析了miR-200c和miR-23a的表達量,結果顯示Sox2ot-s1可以上調miR-200c的表達,由以上得出:LncRNA Sox2ot作為內源競爭性ceRNA來結合miR-200s而發揮調節SOX2基因的表達;



      6

      體內動物實驗研究外泌體LncRNA Sox2ot促進腫瘤侵襲和轉移的特點


      首先作者將兩組細胞數量為106數目且標記有熒光的BxPC-3細胞,一組轉染ov-sox2ot質粒,另一組不做處理,分別接種于5-6周齡雄性裸鼠胰頭,每周原位檢測其熒光密度來判斷外泌體的致瘤性特點,結果發現,在2-3周期間,接種含ov-sox2ot質粒的腫瘤細胞的裸鼠腹部區間腫瘤細胞數量增加,且更易誘發肝臟轉移,且一個月處死后,尸檢和HE染色也發現含ov-sox2ot質粒的腫瘤細胞的裸鼠中誘發的胰腺腫瘤體積更大,且在肝臟有更廣泛的轉移灶,因而,說明外泌體sox2ot提高了胰腺導管腺癌細胞的定植和肝臟轉移能力。

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