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      文獻解讀 | TP63調控超級增強子驅動的長非編LINC01503在鱗狀細胞癌中過表達和起致癌作用

      2018-08-28

      點擊上方“藍字”關注永諾生物

      TP63調控超級增強子驅動的長非編LINC01503在鱗狀細胞癌中過表達和起致癌作用

      Super-Enhancer-Driven Long Non-Coding RNA LINC01503, Regulated by TP63, Is Over-Expressed and Oncogenic in Squamous Cell Carcinoma.

      影響因子:20.773

      背景和目的:LncRNA的表達具有組織特異性,但尚不清楚它們是如何調節的。 作者的目標是尋找鱗狀細胞癌(SCC)特異性lncRNAs并研究調控它們表達和功能的機制。


      方法:作者采用RT-QPCR、過表達和干擾LINC01503的表達、Chip-Seq、熒光素酶報告分析、單克隆形成、遷移、侵襲、質譜分析、裸鼠成瘤、FISH、RNA pulldown和RIP等技術研究鱗狀細胞癌特異性LINC01503的表達模式和功能。


      結論:1、LINC01503是由一個超級增強子SE調控的lncRNA,并且在食管鱗癌和頭頸鱗癌中的表達顯著高于癌旁;2、鱗狀細胞癌里LINC01503的高水平表達與病人的短生存期相關;3、轉錄因子TP63結合到LINC01503的SE位點上并激活其轉錄;4、ESCC細胞里LINC01503過表達會增強細胞的增殖、單克隆形成、遷移和侵襲,干擾LINC01503的表達會抑制細胞的增殖、單克隆形成、遷移、侵襲和裸鼠的腫瘤生長;5、ESCC細胞中LINC01503降低DUSP6對ERK2的去磷酸化導致其通過MAPK激活ERK信號通路。LINC01503破壞EBP-1與PI3K亞基p85的結合激活AKT信號通路。


      結果詳解

      1

      鑒定食管鱗狀細胞癌中超強增強子相關的致癌LncRNAs

      作者首先采用H3K27ac ChIP-Seq 挑選了4個候選的與超強增強子相關的致癌LncRNAs,它們分別是FAM83H-AS, MIR205HG, PVT1和 LINC01503(Supplementary Figures 1-3)。利用TCGA數據庫的芯片數據分析發現相比正常組織,4個LncRNAs都在頭頸鱗癌和肺鱗癌中表達上調(Figure 1C, Supplementary Figure 4),這說明了它們具有SCC表達特異性。接著利用siRNA干擾每個LncRNA的表達后進行MTS檢測細胞增殖,最終挑選有符合預期功能變化且差異顯著的LINC01503作為后續研究食管鱗癌細胞的唯一對象(Supplementary Figure 5, Figures 4A-B)。

      作者進一步通過多個在線數據庫預測LINC01503的編碼潛能和保守性,結果顯示LINC01503的編碼潛能較弱且無保守性。而且,RNA pull-down實驗顯示LINC01503與核糖體蛋白LP0無相互作用(Supplementary Figure 6)。這些數據均證實LINC01503是一個非編碼蛋白。


      2

      LINC01503在SCC腫瘤中特異性表達上調

      作者通過RNA-Seq和qRT-PCR分析證實LINC01503在ESCC細胞中高表達(Supplementary Figure 7)。來自CCLE數據庫的cDNA微陣列數據顯示LINC01503在SCC細胞里高表達,包括頭頸鱗癌和食管鱗癌 (Figure 1A)。部分表現出SCC基因組和表觀基因組特征的膀胱癌也呈現高表達。這些均表明LINC01503具有SCC特異性調節。作者的在不同腫瘤細胞系里qRT-PCR結果也印證了CCLE的結果(Figure 1B)。值得注意的是, LINC01503在食管腺癌細胞中幾乎無表達,證實了其SCC特異性調控。另外兩個GEO公開的數據也證實 LINC01503在ESCC樣本中表達高于鄰近的非惡性食管黏膜組織(Figure 1D-E)。作者利用qRT-PCR分析發現LINC01503在113對ESCC組織中的表達顯著高于相匹配的癌旁組織 (Supplementary table 3, Figure 1F)。更重要的是,LINC01503高表達與短生存期和無病生存期顯著相關( Figure 1G-H),表明其具有重要的生物學意義。


      3

      LINC01503是一個SCC特異性超級增強子驅動的基因

      為了解LINC01503的轉錄調控特征,作者在5個ESCC和3個EAC細胞系里進行了H3K27ac ChIP-Seq分析,結果發現在其中3個ESCC細胞株 (TE7, TE5, and TT) LINC01503上游存在超級增強子但在3個EAC細胞里均無,而且在基因鄰近區存在大量的超強增強子和普通增強子也呈現ESCC特異性表達模式 (Figure 2A, lower panel)。作者進一步利用環狀染色質構象捕獲技術分析研究TE7細胞LINC01503-SE區域的相互左右模式。將兩個增強子作為觀察點研究SE與LINC01503轉錄起始位點及其母基因的互作關系(Figure 2A, upper panel, B, and C)。結果發現在LINC01503基因區存在較強的增強子活性和轉錄調控 (Figure 2A, upperpanel, Supplementary Figure 8)。

      作者猜測是SCC特異性轉錄因子賦予了LINC01503-SE SCC特異性,于是采用SCC細胞里2個最主要的轉錄調控因子進行Chip-seq,發現TP63 Chip-seq表達譜在基因組上有許多突出的峰,其中最高的峰與LINC01503-SE有重疊(Figure 2A and B),這提示TP63參與轉錄調控LINC01503。緊接著,作者將LINC01503-SE分段克隆到增強子報告基因載體并用熒光素酶報告基因實驗檢測它們的活性(Figure 2B),結果發現E2和E3增強子區在4株ESCC細胞都能檢測到被激活,E1增強子區只能在TE7和TE5細胞里被激活(Figure 2A、2D、2E,Supplementary Figure 9A and B),但3個增強子在EAC細胞里均不能被激活(Supplementary Figure 9C and D),再次強調了其具有SCC特異性超級增強子的特性。


      4

      TP63通過結合LINC01503-SE激活它的轉錄

      因為TP63的結合位點位于增強子E2區,作者將E2全長和分段(E2A和E2B)克隆到熒光素酶報告基因載體上并進行熒光素酶報告基因檢測,結果發現在干擾TP63表達的ESCC細胞里,E2和E2A的活性降低,E2B的活性不變 (Figure 3A )。接著進行Chip-qPCR證實TP63與SCC細胞里E2A區特異性結合(Figure 3B ),且干擾TP63后下調了LINC01503的表達(Figure 3C )。另外,在ESCC、HNSC細胞系和ESCC組織里TP63和LINC01503的表達呈強正相關(Figure 3D、3E )。在干擾TP63的ESCC細胞里過表達SCC特異性亞型?Np63逆轉干擾后引起的LINC01503的下調(Figure 3F)。


      5

      LINC01503促進食管鱗癌細胞的惡性表型

      在ESCC細胞里干擾LINC01503的表達抑制細胞的增殖、單克隆形成、遷移和侵襲,過表達LINC01503則促進細胞的增殖、單克隆形成、遷移和侵襲(Figure 4)。


      6

      LINC01503與EBP-1和ERK2相互作用

      FSH和qRT-PCR檢測證實LINC01503主要位于胞漿,少量位于胞核(Figure 5A、5B)。用生物素標記的LINC01503進行RNA-pull down后將蛋白產物跑膠銀染和質譜檢測(Figure 5C、5D)。在質譜檢測排名前10的蛋白中,EBP-1是PI3K-AKT信號通路的主要調控因子,ERK2是ERK/MAPK信號通路的重要成分,所以作者挑選了EBP-1和ERK2作為候選研究對象。作者用LINC01503探針進行RNA-pull down和CHIRP實驗后用WB檢測均可測到EBP-1和ERK2的表達(Figure 5E、5F)。最后作者用EBP-1和ERK2進行Chip-qPCR均可檢測到LINC01503的表達(Figure 5G)。


      7

      LINC01503通過結合EBP-1和ERK2激活PI3K/AKT和ERK/MAPK信號通路

      作者進一步探索LINC01503在激活PI3K/AKT和ERK/MAPK信號通路方面的潛在作用。通過WB檢測發現敲低LINC01503能顯著降低EGF誘導的ERK1/2、Akt、p70S6K和mTOR磷酸化水平,但EGFR和MEK1/2的磷酸化水平卻未發生變化(Figure 6A)。

      ERK1/2是由MEK1/2磷酸化和由包括DUSP-6在內的磷酸化酶去磷酸化的。作者猜測LINC01503與ERK2間的相互作用能減弱ERK1/2的去磷酸化,因為LINC01503的敲低并未引起MEK1/2活性的改變。為了驗證這一猜想,作者采用了CO-IP檢測了DUSP-6與ERK2相互作用,發現無論有沒有EGF處理,LINC01503敲低后兩者的相互作用均加強,,說明LINC01503與ERK2結合會抑制DUSP-6和ERK2的相互作用從而抑制ERK2的去磷酸化(Figure 6B)。作者進一步干擾DUSP-6發現ERK1/2的磷酸化水平增加了,過表達DUSP-6強烈的抑制了ERK1/2的磷酸化水平,證實了DUSP-6介導ESCC細胞系ERK2的去磷酸化作用(Figure 6C、6D)。

      EBP-1直接與PI3K的p85亞基結合,導致它通過泛素化蛋白酶體途徑降解。作者發現,干擾LINC01503后,EBP-1和p85的結合能力增強。作者進一步用可以提升p85穩定水平的MG132處理細胞,發現缺乏LINC01503會增加EBP-1和p85的結合,但是MG132處理能恢復LINC01503干擾引起的p85的下降(Figure 6E)。作者還證實了干擾ESCC細胞里EBP-1的表達能增加PI3K p85和p-AKT的表達水平,過表達EBP-1會抑制該通路(Figure 6F、6G)。這些數據均表明LINC01503阻止EBP-1與p85的結合,抑制PI3K泛素化,最終導致PI3K-AKT信號通路的激活。


      8

      LINC01503的靶向治療潛能

      作者下一步建立了穩定干擾LINC01503表達的ESCC細胞株并進行軟瓊脂克隆形成實驗和裸鼠成瘤實驗。結果與MTT的檢測結果一致,干擾LINC01503后細胞的增殖下降(Figure 7A、7 B),而且裸鼠成瘤的體積和重量均減少(Figure 7C、7 D)。WB檢測發現干擾LINC01503的腫瘤樣本PI3K/AKT和ERK/MAPK信號通路也下調(Figure 7E、7 F)。

      為測試LINC01503的靶向治療潛能,作者用MTT實驗評估LINC01503敲低后對AKT抑制劑MK2206和MEK抑制劑U0126的抑制效率的影響。結果顯示MK2205對TE7細胞的IC50約為6.068μM ,對KYSE510細胞的IC50約為7.027μM,干擾LINC01503表達的細胞IC50數值下降了10倍以上。在ERK抑制劑U0126的作用下,同樣可見干擾LINC01503表達的細胞IC50數值下降了(Figure 7G)。



      文章亮點:

      1、找到了具有SCC特異性的且由超級增強子調控的lncRNA;

      2、運用了多種研究分子互作的技術,如Chip-Seq、RNA pulldown、RIP和環狀染色質構象捕獲技術等,使文章整體上了一個檔次;

      3、充分利用各大數據庫芯片檢測結果,與作者的結果互相印證,是結果更具說服力;

      4、邏輯嚴謹,每一步推理都是有理有據,論證充分。

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